就在刘衍大举扩军的时候，南方战事也再起波澜。
早在崇祯十二年五月的时候，张献忠率部在谷城再度叛乱，很快就打垮了守备谷城的明军，杀了县令阮之钿和巡按御史林铭球，拆毁城垣，劫库纵囚。监军道张大经和马廷宝、徐起祚被迫投降。
张献忠率部离开谷城的时候，把官府上下大小官员向他索贿的名单、数字和时间，都详细地写在城内外的墙壁上，由此让周边百姓愤慨不已，张献忠趁机扩大兵力，拉起了一支将近十万人的队伍。
张献忠再次反叛的时候，罗汝才、马守应部也起而响应，并到谷城与张献忠部会合。同一时间隐伏在商雒山中的李自成也重整旗鼓，经湖北郧、均地区进入河南。流贼大军的烽火刚刚趋于熄灭，便又一次在中原大地上燃烧起来。
督师熊文灿得知流贼大军再起的消息，立即调左良玉和罗岱领兵追剿。
张献忠将大军埋伏在房县以西的罗猴山，张网布阵，并派出一支队伍佯攻败退，引诱明军入山。待到明军大部进入山中，张献忠与张定国、张可望、张文秀、张能奇四个义子率伏兵展开围攻，明军一万多人全部溃散，罗岱被活捉，左良玉丢盔弃甲伏鞍而逃，连军符印信也丢失了。
崇祯帝收到战报愤怒不已，一怒之下撤了熊文灿的职，并派锦衣卫予以逮杀;同时左良玉降三级，命其带罪随军立功。
接着，崇祯帝改派大学士、兵部尚书杨嗣昌前往湖南战场督师，总督以下并听节制，再次展开对流贼大军的大规模围剿。
杨嗣昌虽然精于党政，但也算是颇具才干的，一到襄阳，就抛出他策划的"四正"、"六隅"、"十面张网"的战略。
杨嗣昌准备会师十万，并檄河南、四川、陕西、郧阳诸抚镇将领，分扼冲要，主要任务是全力围剿张献忠和李自成两部流贼大军。
起初，张献忠不了解情况，接连失利，非常被动。在张定国的建议下，不断派出细作打探情报，摸清了明军的底细，张献忠便派人说服罗汝才两军联合。
然后张献忠率领大军以"以走制敌"、"避实击虚"、出没无常的战术对付明军。同时，张献忠加强了情报工作，派出很多机灵的军士扮成商人小贩，四处探听消息。老百姓也常把明军的动向告诉流贼大军，还常给张献忠的队伍做向导。
因此，张献忠所部每每都能及时掌握敌情，迅速采取
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