拥立之功，手握兵权，逐渐专擅朝权，独断专行，滥施暴力，忌妒陷害朝中忠良之臣，更屡次以邪说谬论迷惑、贻误梁太后，企图让梁太后成为其把持朝政的傀儡。梁太后虽有心重振朝纲，却终究难以摆脱外戚家族的掣肘，更因女子临朝，在男权至上的封建朝堂中处处受限，其改革之路阻力重重。
梁太后起用进步士族代表李固，倚重士族势力整顿朝纲，此举极大触动了外戚梁氏与宦官集团的利益，梁冀与宫中宦官皆不甘权力被李固为代表的士族掌控，遂结成同盟，暗中对抗李固，处处掣肘其改革举措。李固一心匡扶社稷，不畏权贵，他上奏梁太后，请求免除一百多个通过请托、贿赂等非正规程序当官的官吏，这些人被罢官后，心生怨恨，纷纷巴结依附梁冀，与梁冀勾结在一起，共同炮制匿名奏章，罗织罪名诬陷李固，称其“因公假私、依正行邪、自隆支党、斥逐近臣、作威作福”，恳请梁太后诛杀李固，以除后患。奏章递入宫中，梁冀借机在梁太后面前直言，要求太后下旨审讯李固，治其重罪，然梁太后深知李固忠直，不为所动，坚决拒绝了梁冀的要求，李固因此得以幸免，逃过一劫。
本初元年（146年），梁太后为巩固梁家与皇室的联系，征召蠡吾侯刘志前往洛阳城夏门亭，打算将自己的妹妹梁女莹嫁给刘志，缔结姻亲。彼时汉质帝虽年幼，却天资聪慧，深知梁冀专权跋扈，对其心怀不满，一次朝会之上，质帝当着群臣的面，直言斥责梁冀“此跋扈将军也”，梁冀听闻后，恼羞成怒，心生杀心，决意除掉这位聪慧的小皇帝，另立一位易于掌控的宗室子弟。同年闰六月，梁冀暗中指使左右，在质帝的饮食中下毒，毒死了年仅九岁的汉质帝。质帝无辜被害，朝野上下哗然，然梁太后虽知真相，却因碍于兄妹之情，更因自身权力依赖梁冀的兵权支撑，竟未对梁冀加以任何追究惩处，自此，梁太后的执政威信大受打击，有观点认为，经此一事，梁太后已渐渐无法按自己的意志掌控朝局，其权力已被梁冀架空。
质帝驾崩后，朝堂再度陷入立君之争。李固与大鸿胪杜乔等忠直之臣，皆认为应立宗室中年长贤明的清河王刘蒜为帝，刘蒜素有贤名，朝野归心，若立其为帝，必能亲理朝政，重振朝纲。而梁冀为继续专擅朝政，欲立自己的姻亲、蠡吾侯刘志为帝，刘志年
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